MDR1
Et la sensibilité médicamenteuse chez certains chiens de type colley.

Nous remercions le Dr J. Detilleux professeur de génétique quantitative à l'Université de Liège / Faculté de médecine vétérinaire pour son aimable contribution à l'élaboration de cet article.
Nous remercions Anne-Laure Dobler, élève vétérinaire à l'Université de Liège, pour sa participation à l'élaboration de cette étude.

 

 

Avec l'arrivée de l'Ivermectine au début des années 1980 (produit principalement utilisé en production bovine), les vétérinaires ont été tentés d'utiliser cette molécule chez le chien comme antiparasitaire en raison de sa simplicité d'emploi et de son faible coût.
C'est alors, qu'en 1983, deux courtes informations aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ont révélé l'apparente sensibilité à la molécule de l'Ivermectine chez les colleys et races parentes. (*1)

En effet, la dose de 0,40 mg/kg de poids est recommandée chez le chien en général lors du recours à ces traitements antiparasitaires. Cependant, chez certains colleys, une dose de 0,10 mg/kg de poids pouvait entraîner une intoxication voir la mort de l'animal. (*1)
En 2001 des chercheurs de l'Université de Washington ont découvert la cause de la sensibilité à de nombreux médicaments chez les races de type collie.

Les chiens sensibles présentent une anomalie génétique (une mutation) dans le gène MDR1 (Multi-Drug Resistance).
Lorsque le gène MDR1 n'est pas fonctionnel, certaines substances médicamenteuses vont s'accumuler dans le cerveau et deviennent toxiques jusqu'à provoquer un coma, voir la mort de l'animal. (2*)


Un défaut dans la barrière hématoméningée :

A la frontière entre les vaisseaux sanguins et le tissu nerveux, le transporteur MDR1 représente une barrière fonctionnelle de protection pour le cerveau (voir schéma ci-dessous) :


(Schéma traduit en français tiré d'un article de l'université de Giessen http://www.uni.giessen.de)

Le transporteur MDR1 se trouve normalement sur la surface des cellules endothéliales. Ce sont des cellules qui revêtent l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins.
Sur le schéma (A) le transporteur MDR1 joue le rôle de barrière afin que l'antiparasitaire (ivermectine) ou autre substance médicamenteuse qui se trouve dans les capillaires méningés ne passe pas dans le tissu nerveux.
Sur le schéma (B) un défaut génétique anéanti cette fonction protectrice dans le gène MDR1 ce qui fait que les substances médicamenteuses vont pourvoir passer sans encombre des capillaires au tissu nerveux.
Les animaux présentant cette déficience du gène MDR-1 vont alors présenter de graves troubles neurologiques.

D'autres molécules :

Les médicaments qui peuvent passer la barrière hématoméningée en cas de déficience du gène MDR1 sont nombreux. Les plus connus sont l'ivermectine (antiparasitaire) et le lopéramide (antidiarrhéique) commercialisé sous le nom d'Imodium qui ont fait l'objet de nombreuses études.
On trouvera également des antibiotiques, des antiémétiques (contre les vomissements) et des stéroïdes utilisés en cardiologie susceptibles d'entraîner des intoxications chez les chiens concernés par la mutation du gène MDR1.
Ci-dessous, un tableau contenant une liste non exhaustive de médicaments qu'il faudra utiliser avec précaution.

 

Spécialité Classe pharmacologique Molécule
Antalgiques Morphiniques Morphine
Antibiotiques Macrolides
Quinolones
Erythromicine
Gerpafloxacine
Sparfloxacine
Anticancéreux Citostatiques
Citostatiques taxones
Vinca alcaloïdes
Doxorubicine
Paclitaxel
Vincristine
Vimblastine
Dactinomicine
Mitoxantrone
Antiépileptiques Hydantoïnes Phénitoïne
Antiparasitaires   Ivermectine
Doramectine
Moxidectine
Abamectine
Cardiovasculaire Digitaliques
Antiarythmique
Vasodilatateur, antiischémique
Digoxin
Digitoxine
Quinédine
Diltiazem
V érapamil
Gastroentérologie Antiulcéreux
Antihistaminiques H2 Antivomitifs
Antidiarrhéiques
Cimétidine
ranitidine
Dompéridone
Ondansetron
Lopéramide (immodium)
Gynéco-obstétrique Oestrogènes Oestradiol
Immunodépresseurs Immunosuppresseur sélectif Cyclosporine A
Tacrolimus
Stéroïdes-glucocorticoïdes   Dexamethasone

(Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de)
(Le point vétérinaire/n°251/décembre 2004)
(PNAS Table 4 P-glycoproéine substrate drugs August 10, 2004 Vol 101 n°32 11729)

 

Quelques chiffres

En 2003 des prélèvements ont été réalisés chez 25 chiens lors d'une rencontre nationale d'élevage du club du colley en France et dans la clientèle canine. Les prélèvements envoyés à l'Université de Washington ont permis de déterminer la prévalence de l'anomalie génétique dans un échantillon du cheptel des colleys français. Les résultats obtenus confirment que 48 % des colleys français sont sensibles et que 80 % des reproducteurs peuvent transmettre l'anomalie génétique à leur descendance.


MDR1 défectueux, héritage et élevage :

Pour bien comprendre ce paragraphe: lisez d'abord ces 2 pages consacrées à la génétique

On évoquera ici de façon sommaire les mécanismes de transmission héréditaire de la mutation du gène MDR1.
Cette mutation génétique se transmet selon le mode autosomal récessif:

  • Autosomal = Non lié au sexe. Ce sont toutes les paires de chromosomes qui ne participent pas à la détermination sexuelle.
  • Caractère récessif = Les 2 gènes sont nécessaires pour exprimer la caractéristique génétique.

Tout chien qui présente une maladie, ou anomalie, à caractère récessif doit avoir reçu le gène défectueux de chacun de ses 2 parents. Il existe donc de nombreux porteurs sains de l'allèle muté (Voir le cours de génétique).

L'échiquier de Punnett permet de visualiser immédiatement les différentes possibilités.

MDR1
Non porteuse
(+)
Porteuse
(-)
Non porteur
(+)
(+ +)
Sain
(+ -)
Porteur sain
Porteur
(-)
(- +)
Porteur sain
(- -)
Atteint

 

En ce qui concerne le gène MDR1, il peut recevoir soit l'allèle normal (+), soit l'allèle muté (-), responsable de la sensibilité aux médicaments. Il y a donc 3 possibilités différentes. Si le chien reçoit deux copies (+), il ne sera pas atteint (chien sain). S'il reçoit l'allèle (+) et l'allèle (-), il sera porteur de la mutation mais pas atteint (porteur asymptomatique). S'il reçoit les deux allèles (-), il sera atteint.

En résumé:

  • 25% de chiens montreront une sensibilité aux médicaments cités ci-dessus. Ce sera le cas lorsqu'ils seront porteurs des 2 allèles mutés du gène MDR1.
  • 50% seront des porteurs sains. Ils transmettront la mutation, mais n'exprimeront pas le défaut. Ce sont les chiens porteurs d'un allèle muté et d'un allèle sain.
  • 25% seront sains. Ce sera le cas lorsqu'ils seront porteurs des 2 allèles sains.

Par l'exemple:

Dans l'illustration ci-dessous, un exemple d'une famille de colleys de pure race. La mère a été testée par prise de sang et est de génotype MDR-1 (+/-). Elle a été croisée avec un étalon de génotype inconnu. Parmi les descendants, on retrouve le génotype (+/+), le génotype (-/-) et deux fois le génotype (+/-). Le génotype de l'étalon peut ainsi être déterminé sans devoir pratiquer de test génétique. On saura d'emblée qu'il est (+/-). Cet exemple nous démontre également que par le mariage (+/-) x (+/-) on retrouvera dans la descendance un homozygote (-/-) une probabilité dans un tel cas de 25 %.


Dans la famille montrée ci-dessus tous les génotypes possibles sont retrouvés : (+/+) ; (+/-) ; (-/-). Les cercles représentent les femelles, les carrés les mâles. Une demi surface blanche représente (+) MDR-1 intact, une demi surface noire représente (-) donc MDR-1 défectueux. Le génotype du mâle était inconnu et facilement déterminé par sa descendance.

Et dans les chiffres:

Une étude portant sur 4000 chiens (dont 263 colleys) a été réalisée par le Veterinary Genetics Laboratory (Ecole de médecine vétérinaire de l'université de Californie) montrant que le gêne mutant est extrêmement répandu au sein de la race Colley.

  • Colleys sains (+ +): 22%
  • Colleys porteurs sains (+ -): 46,8%
  • Colleys atteints (- -): 31,2%

MDR1
Les races concernées, ou la chronologie d'une découverte.


L'ivermectine a été introduite en tant qu'antiparasitaire sur le marché international en 1981.
Cette nouvelle famille d'antiparasitaires est adoptée mondialement en agriculture, en production animale, en médecine des animaux de compagnie, et même humaine.

 

 

Bien plus qu'une simple ressemblance.

De graves problèmes sont alors rencontrés lors de l'utilisation de ces produits sur des chiens de race colley et apparentés (une dizaine de races).

Des signes d'intoxication modérée sont observables dès l'administration d'une dose très faible. Au delà, des signes d'intoxication sévère pouvant aller jusqu'à la mort de l'animal sont notés.

Différentes hypothèses ont été formulées pour tenter d'expliquer ce phénomène jusqu'à la découverte du responsable: une mutation génétique qui rend perméable aux toxines la membrane des tissus du cerveau.

  • 1981: Mise sur le marché de l'ivermectine.

  • 1983: La toxicité à l'ivermectine est décrite pour la première fois.

  • 1985: Mise en évidence de concentration d'ivermectine dans le cerveau des Colleys intoxiqués.

  • 2001: Identification du gêne MDR1 par un groupe de chercheurs de l'Université vétérinaire de Washington aux Etats-Unis sous la direction du Dr Katrina Mealey. Peu après la mutation est identifiée chez un Australian Shepherd laissant penser que d'autres races proches sont aussi exposées à cette sensibilité. Un test de dépistage est développé par cette même université.

  • La mutation sera découverte dans 9 races, incluant le Colley et l'Australian Shepherd. 2 races issues des lévriers sont également touchées.

  • 2003: des prélèvements de cellules gingivales sont réalisés sur 75 colleys durant l'Exposition Nationale d'Elevage qui se déroulait à La Bouilladisse dans le Midi de la France. Seulement 25 échantillons purent faire l'objet du dépistage. Les autres s'étant dégradés entre le moment du prélèvement et l'arrivée aux Etats-Unis.
    Les résultats confirment la fréquence de la mutation et se rapprochent de l'importante étude réalisée aux Etats-Unis par l'Université de Californie sur un total de 4000 chiens.

Races concernées par MDR1:

  Genotype (%)
Race Chiens testés Chiens atteints
(- -)
Porteurs sains
(+ -)
Sains
(+ +)
Australian Shepherd 178 1,7 29,8 68,5
Australian Shepherd miniature 56 3,6 44,6 51,8
Collie 263 31,2 46,8 22,0
English Shepherd 91 0 14,3 85,7
Longhaired Whippet 89 15,7 51,7 32,6
McNab 35 2,8 28,6 68,8
Old English Sheepdog 151 0 7,3 92,7
Shetland Sheepdog 190 1,1 14,7 84,2
Silken Windhound 84 1,2 33,3 65,5

(www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0402374101)

 

L'étude de la séquence d'ADN porteuse de la mutation MDR1 semble prouver que tous les chiens porteurs aujourd'hui l'ont hérité d'un seul et unique animal ayant vécu en Grande Bretagne au 19ème siècle. Les chiens de bergers vivaient, à l'époque, en groupe et ont fait l'objet de nombreux croisements destinés à sélectionner les races au fil des années dans le but d'améliorer les qualités de travail sur troupeau. L'ancêtre porteur du gène mutant est donc présent dans les lignées de plusieurs races de chiens de bergers.

La forte présence du défaut chez le Whippet à poil long (Longhaired Whippet) est sans doute due à la dérive du gène associée au travail de sélection des éleveurs. Dans ce cas précis, le Shetland est fortement suspecté d'être la source d'introduction du gène mutant.

Le Silken Windhound est un animal de création récente (1980) par croisement entre des Barzoïs, des Whippets et Whippets à poil long.


Un Silken Windhound

La reine Victoria pratiqua de nombreux croisements dans ses chenils, et notamment des mariages entre des Collies et des lévriers. Le Barzoï, mais sans doute aussi avec d'autres races de lévriers. Et, fait moins connu, des croisements ont également été réalisés entre des lévriers et des chiens de bergers afin d'obtenir des animaux habiles pour le braconnage. Appelés Lurcher, ils ont été croisés dès le 17ème siècle. Les combinaisons les plus courantes étant les mariages entre des Greyhounds avec des Collies ou des Terriers. Autant de liens entre les races qui peuvent expliquer la dissémination du gène mutant.

 

L'arbre généalogique du colley

2 courants se dessinent vers le milieu du 19ème siècle.
Les chiens sélectionnés pour leurs aptitudes bergères vont donner naissance à de nombreuses races modernes par croisement fréquent avec des races indigènes tel le dingo australien par exemple.

Un autre courant va prendre naissance avec l'intérêt avoué de la Reine Victoria pour l'esthétique du collie.

En jaune sont représentées les races concernées par la mutation génétique MDR1, avec, exprimé en pourcentage, les populations atteintes dans chaque race.
(selon les études réalisées aux Etats-Unis sur plus de 4000 animaux.)

 


Ivermectine et glycoprotéine-P

La glycoprotéine-P fait partie des transporteurs membranaires.
Elle joue, entre autres, un rôle important de protection vis-à-vis des toxiques au niveau des barrières biologiques, dont la barrière hémato-méningée.
Elle est impliquée dans un processus pathologique redouté en cancérologie qui est la résistance aux agents cytostatiques, ou phénotype mdr (multidrug resistance). Ce phénotype implique une surexpression de la glycoprotéine-P, et donc une expulsion des agents cytostatiques hors des cellules cancéreuses.

Il existe plusieurs gènes isotopes de la glycoprotéine-P: 3 chez les rougeurs, 2 chez l'homme.
Les 3 gènes sont: mdr1a, mdr1b et mdr2.
L'expression des différents gènes est variable selon les tissus. Le gène mdr1a est le seul à détenir un niveau d'expression tissulaire maximal dans le cerveau.
Des souris de souche CF-1 possédant une déficience homozygote du gène mdr1a (souris 'knock-out' de mdr1a) montrent une sensibilité particulière à certains médicaments, l'ivermectine en particulier. L'absence de glycoprotéine-P mdr1a, impliquée par la mutation, a de profondes répercussions sur la pharmacocinétique et la distribution tissulaire de ces substances, notamment la pénétration cérébrale. La neurotoxicité de l'ivermectine est alors majorée.

 

Ressources web:

MDR1
Tests de dépistage


A partir des travaux réalisés par l'Université de Washington, il est possible de rechercher la présence du gène mutant chez votre chien. 2 techniques sont disponibles: le prélèvement de cellules gingivales ou un prélèvement sanguin.

 

Que nous dit-on:

Pour la reproduction il faudrait s'assurer de ne croiser entre eux que des chiens sains (+/+). Il ne faudrait pas maintenir les accouplements entre individus porteurs de la mutation (l'allèle -) car cela signifie que cette mutation va persister au sein de la race, même si les chiens ne sont pas sensibles à l'ivermectine (porteurs sains). Bien sûr, c'est la mesure radicale pour éliminer la mutation. Si on veut 'éliminer' l'anomalie, on peut admettre tous les accouplements qui ne donneront que des descendants (+/+) ou (+/-)

 

Et dans la réalité:

Cette mutation n'a un impact sur nos chiens qu'à partir du moment où l'une des molécules citées dans cette rubrique devra leur être administrée.
Sinon, la mutation ne perturbe pas la vie de nos chiens.
L'étendue de l'atteinte est telle qu'il est impossible d'envisager un dépistage massif pour retirer les chiens de la reproduction. 75% des colleys seraient concernés.

Il semble raisonnable de sensibiliser toute personne possédant un colley, ou un chien de l'une des autres races concernées, à cette atteinte dont le chien est peut être victime.
En outre, de nombreux vétérinaires ne sont pas au courant de ce problème. Nous vous proposons donc une étiquette à glisser dans le carnet de santé du chien.

Nous vous proposons également de faire tester vos chiens et de nous communiquer les résultats. Ceci afin d'affiner les études déjà réalisées car, en France, seulement 25 chiens ont été testés.

 

Etiquette à télécharger, découper et glisser dans le carnet de santé du chien:

Rappel des races concernées:

  • Australian Shepherd (Berger australien, ainsi que la variété miniature) - Collie - English Shepherd - McNab - Old English Sheepdog (Bobtail) - Shetland Sheepdog - Silken Windhound et Longhaired Whippet.

 

Vous possédez un chien d'une autre race que le colley..! Envoyez nous un mail, nous personnaliserons cette étiquette pour vous.

 

Tests de dépistage de la mutation génétique.

 

1) Recherche par une analyse de sang

Une Université allemande propose un test de dépistage par analyse de sang.

Ressource web: http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html

A l'occasion d'une visite chez le vétérinaire, demandez lui de faire un prélèvement de sang (1 ml seulement).
Envoyez cet échantillon par la Poste (enveloppe renforcée) à l'adresse ci-dessous en y joignant le formulaire téléchargeable sous l'adresse.
Le prix est de 20,45€ (TVA 16% incluse).
La facture est ensuite envoyée avec les résultats (compter une vingtaine de jours)

Adresse de l'université:

Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Projektgruppe „MDR1-Defekt beim Collie“
MZI, 636
Frankfurter Str. 107
35392 Gießen

 

 

 

2) Recherche à partir de cellules gingivales.

Depuis décembre 2004, une entreprise de biotechnologie située en banlieue de Lyon propose le test de dépistage à la profession vétérinaire et aux éleveurs canins.
Son nom: ANTAGENE - Laboratoire de recherche et d'analyses en génomie animale.

A partir d'un simple frottis buccal, destiné à récupérer des cellules gingivales (et non pas de la salive), le test ADN effectué par cette entreprise permettra de savoir si le chien est concerné, ou non, par la mutation génétique.

Le test est proposé à 70 euros l'unité.

Si vous désirez faire ce test: parlez en à votre vétérinaire.


Une brosse neuve, et après utilisation



Brosser la gencive et l'intérieur de la joue du chien et bien faire tourner la brosse pour qu'elle se charge de cellules gingivales.